מחקר חדש שבוצע בהובלת, פרופ' יעקב פרישברג, מנהל המכון לנפרולוגיה של הילד במרכז הרפואי שערי צדק בדק תרופה ניסיונית בטכנולוגית עיכוב RNA והראה שיעור הצלחה ב- 84% מהנבדקים בתום ששה חודשי טיפול.
היפראוקסלוריה ראשונית מסוג 1 [primary hyperoxaluria type 1], מחלה תורשתית שגורמת ליצור מוגבר של אוקסלט, חומר שאינו מסיס ולכן שוקע בכליה. הוא גורם ליצירת אבני כליה, להסתיידות של הכליות ומכאן להידרדרות לאי-ספיקת כליות סופנית.
מחלה זו נדירה באירופה ובארה"ב, אך בישראל, כדוגמא למזרח התיכון, המחלה שכיחה פי 10-30. בצורתה הקשה ביותר השכיחה יחסית בארץ, עלולה המחלה לגרום לאי-ספיקת כליות סופנית כבר בשנה הראשונה לחיי התינוק ואף לתמותה. הטיפול היחיד כיום הוא טיפול יומי בהמודיאליזה בבית החולים ובהמשך, השתלה משולבת של כבד וכליה.
"טיפול גני עשוי היה תאורטית להוות פתרון הולם. אולם, במחלה זו לא די להעלות במעט את הפעילות האנזימטית: גם לו הצלחנו לאכלס שליש מרקמת הכבד באנזים תקין, שני השלישים הנותרים היו ממשיכים להפריש כמויות אדירות של אוקסלט". מסביר פרופ' פרישברג.
הפתרון שהוצע ע"י Alnylam Pharmaceuticals שפיתחה את התרופה היה לרתום מנגנון פיזיולוגי של בקרה על ביטוי RNA. מדובר במנגנון הידוע כ-RNA interference שזיכה ב-2006 את Fire and Mello בפרס נובל. התרופה מבוססת על מולקולת RNA דו-גדילי שעברה שינוי המביא לייצובו וכן מנגנון המנתב אותו לתוך הכבד (שם נמצאת המערכת האחראית למחלה). "אחת המטרות שנשקלו הייתה לעכב את ביטוי החומר הגנטי המקודד את האנזים האחראי ליצירת גליאוקסילאט וקרוי Glycolate oxidase (GO). גליאוקסילאט הוא המצע לאנזים החסר במחלה וכמות גדולה שלו מביאה ליצירת אוקסלט. הניסיון, אם כן, היה להפחית משמעותית את המצע ליצירת אוקסלט".
האישור לשאלה, האם בטוח לעכב אנזים זה בבני-אדם, הגיע מהתיאור הראשון בעולם ב-2014, של ילד שנולד עם מוטציות המנטרלות את GO ולבד מבדיקת מעבדה לא תקינה הוא בריא ללא מחלה כבדית או כלייתית. פרסום זה הגיע מקבוצתו של פרופ' יעקב פרישברג. הוא הציע שעיכוב האנזים עשוי לשמש טיפול תרופתי יעיל במחלה. פרסום זה היווה את ירית הפתיחה לניסויים בתרופה ולניסוי הקליני שפורסם לאחרונה ב-NEJM.
המכון לנפרולוגיה של הילד בשערי צדק הוא מרכז שלישוני הגדול בארץ לטיפול בילדים הסובלים מאי-ספיקת כליות סופנית ונדרשים לטיפול בדיאליזה והודות לניסיון הרחב הנצבר בחקר המחלה, נבחר לבית החולים הראשון בארץ למחקר רוחבי לבחינת יעילותה של התרופה בילדים והתוצאות מעודדות.
בהמשך למחקר פאזה 2 שכלל 20 חולים במחלה ברחבי העולם, 5 מהם בשערי צדק, והצביע על יעילות התרופה בהפחתת הפרשת האוקסלט בשתן, תוכנן מחקר ההמשך (פאזה 3).
במחקר השתתפו 39 חולים מעל גיל 6 שמחלתם אושרה גנטית וסבלו ממחלת כליות כרונית מתונה.
הנבדקים חולקו לשתי קבוצות : 13 משתתפים קיבלו זריקת דמה ו-26 את התרופה האמתית. בתום ששת החדשים הראשונים, החלו המטופלים בתרופת הדמה לקבל את תרופת הניסוי.
התרופה -lumasiran ניתנה בזריקה תת-עורית: אחת לחודש בשלושת החדשים הראשונים ובהמשך – אחת לשלושה חדשים.
הממצא החשוב ביותר הוא ירידה מאד משמעותית בריכוז האוקסלט בשתן. אוקסלט הוא הגורם להדרדרות במחלת הכליה. 84% מהמטופלים השיגו רמות תקינות או רק מעט מוגברות של אוקסלט בשתן כבר בתום 6 חדשי טיפול, בעוד שאף לא אחד (=0) ממקבלי הפלסבו השיגו תוצא דומה.
כבר במהלך ששת החדשים הראשונים, היה רמז לירידה באירועי יצירת אבני כליה ושיפור בהסתיידות הכליות. התפקוד הכלייתי נותר שמור. התרופה נמצאה בטוחה כשתופעת הלוואי היחידה הקשורה לטיפול, הייתה תגובה קלה (כאב, נפיחות או אדמומיות) במקום ההזרקה שחלפה תוך שעות ספורות.
מאמר שכתב פרופ' פרישברג על המחקר בנושא, פורסם בכתב העת היוקרתי The New England Journal of Medicine וזכה להדים רבים.
"בינתיים מצטברים נתונים שהתרופה יעילה ובטוחה גם בילדים בגילים 0-6 שנים, הניסיון הראשון להשתמש בטכנולוגיה זו בילדים צעירים. במקביל, נעשה ניסוי בחולים המטופלים בדיאליזה. זו בהחלט פריצת דרך בטיפול במחלה עם תחלואה קשה ותמותה גבוהה, תוך שימוש בטכנולוגיה פורצת דרך. התקווה היא שטיפול מוקדם ימנע הדרדרות בתפקוד הכלייתי וייתר את הצורך בדיאליזה או בהשתלת כליה. ילדים המאובחנים כבר בשלב שנדרשים לטיפול יומי בדיאליזה, הטיפול ייתר את הצורך בהשתלת כבד" מציין פרופ' פרישברג.
בנובמבר 2020, ע"ס תוצאות הניסויים הקליניים שהושלמו עד כה אושרה ע"י ה- FDA וכן ע"י גוף הרישוי האירופי המקביל, התרופה לומסיראן, ובשמה המסחרי Oxlumo, לשימוש בחולים המאובחנים עם היפראוקסלוריה ראשונית מטיפוס 1.
